执业药师2017西药学考点:灭菌制剂与无菌制剂

  热原

  热原(Pyrogens)是使人体产生致热反应的物质。大多数细菌都能产生,致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物的一种内毒素. 内毒素=热原=脂多糖。

  热原的性质

  (1) 耐热性 一般说来,热原在60℃加热1小时不受影响,100℃也不会发生热解,在180℃3~4小时,250℃30~45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。

  虽然已经发现某些热原具有热不稳定性,但在通常注射剂灭菌的条件下,往往不足以使热原破坏,这点必须引起注意;

  (2) 滤过性 热原体积小,约在1~5nm之间,故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜,也不能截留。但活性炭可以吸附热原;

  (3) 水溶性 热原能溶于水;

  (4) 不挥发性 热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水,故应设法防止;

  (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏,也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化,超声波也能破坏热原。

  热原的除去方法:

  (1) 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于250℃加热30分钟以上,可以破坏热原;

  (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热原破坏;

  (3) 吸附法 常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原有较强的吸附作用,同时有助滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%~0.5%。

  此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原;

  (4) 离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原;

  (5) 凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水;

  (6) 用反渗透法 通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外,超滤法也能除去热原。

  (7) 超滤法:3.0-15nm孔径的超滤膜有时除去热原。

  (8) 其他方法:二次以上湿热灭菌或者适当提高灭菌温度和时间除去热原。

  注射剂的制备工艺流程:原辅料和容器的前处理→称量→配制→过滤→灌封→灭菌→质量检查→包装等,环境区域化分:洁净区(冷却,精滤,灌装,封口)与控制区。需灭菌的产品一般1~5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟,10~20ml安瓿使用100℃45分钟。应在灌封后的12h内灭菌。

  注射剂的附加剂:

  1、缓冲剂:醋酸、醋酸钠;枸橼酸、枸橼酸钠;碳酸氢钠、碳酸钠;磷酸二氢钠、磷酸氢二钠;

  2、增溶剂、润湿剂、乳化剂:聚山梨酯(20 40 80)、Tween 80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油

  3、助悬剂:明胶、MC、CMC-Na,用于混悬型注射剂。

  4、延缓氧化的附加剂:焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)、EDTA、CO2

  5、等渗调节剂:氯化钠、葡萄糖、甘油

  6、局部止痛剂:苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因

  7、抑菌剂:苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚 静脉、脊椎不得加抑菌剂,一次>5ml 慎加

  8、稳定剂:肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠

  9、填充剂:乳糖、甘氨酸、甘露醇

  10、保护剂:乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血红蛋白

  注射剂的过滤:主要靠介质的拦截作用。过滤方式为表面过滤和深层过滤。

  过滤的影响因素:

  由Poiseuille公式:V = Pπγ4/8ηl可知:

  (1)操作压力越大,滤速越快。

  (2)药液的粘度愈大,滤速愈慢。

  (3)毛细管孔径越小,阻力越大,滤速越慢。

  (4)滤速与过滤器的过滤面积成正比(尤其是过滤初期)

  (5)滤速与毛细管长度成反比,因此沉积的滤饼量愈多,滤速愈慢。

  增加滤速的方法:

  a. 加压或减压以提高压力差

  b. 升高滤液温度以降低黏度

  c. 先进行预滤,以减少滤饼的厚度

  d. 设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力

  注射剂常用的过滤装置:垂熔玻璃滤器(型号:G1~G6,孔径由大→小),微孔滤膜过滤器(注射剂大生产)常用的助滤剂有:纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。

  输 液

  输液定义:指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。

  输液的分类:电解质输液、营养输液与胶体输液、含药输液。(等渗或偏高渗,不得添加抑菌剂)

  注射用无菌粉末又称粉针,临用前用灭菌注射用水溶解后注射,适用于在水中不稳定的药物,特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。

  冷冻干燥工艺过程:(1)预冻(2)升华干燥(3)再干燥

  眼用制剂:

  滴眼剂的质量要求:

  1.pH值: pH值范围为:5~9。

  2.渗透压

  3.无菌:(1)眼部外伤用药(包括术后用药):应绝对无菌,一般灭菌后立即使用,单剂量包装,不得加抑菌剂。(2)一般性眼病用药:无致病菌,不得有绿脓杆菌、金黄葡萄球菌等,为多剂量制剂,用药过程易染菌,需加入抑菌剂,要在1~2小时内达到无菌。

  4.可见异物

  5.黏度:合适的黏度应在4.0-5.0mPa·s之间。

  吸收途径:

  ①角膜→前房→虹膜

  ②结膜→巩膜→眼球后部

  影响吸收的因素:

  1.药物从眼睑缝隙的损失:

  2.药物的外周血管消除

  3.pH与pKa:脂溶性适中

  4.刺激性

  5.表面张力:愈小愈好

  6.粘度

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