蒙毅是蒙恬的弟弟，蒙氏三代都是秦国的大将，而蒙毅却是文官，位至上卿。
秦始皇十分信任蒙氏兄弟，常以蒙毅内谋。朝中的大臣都不敢与蒙氏兄弟争宠。
当年赵高还是中车府令的时候，犯了大罪，秦始皇让蒙毅审理。蒙毅依法判赵高死罪，但秦始皇却以赵高为人机敏的原因侥恕了他。此后，赵高便记恨于蒙毅。
始皇三十七年，秦始皇到会稽巡游时，在琅邪路上病倒。于是便派蒙毅回咸阳向山川之神祈祷。但去后不久，秦始皇便在沙丘病死了。
当蒙毅返回时，赵高怂恿胡亥把正在代州的蒙毅捉起。子婴进谏，胡亥不听，派人到代州把蒙毅杀死。同年，其兄蒙恬亦被杀。
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