苯二氮卓类药物的作用机理

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　　第十八章 抗生素类药物

　　掌握青霉素钠、氨节西林和头孢羟氨苄的鉴别、杂质检查和含量测定方法;青霉素V钾及其片剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　掌握硫酸链霉素、硫酸庆大霉素的鉴别、检查和含量测定方法。 熟悉罗红霉素的鉴别、检查和含量测定方法。 熟悉盐酸美他环素的鉴别、检查和含量测定方法。

　　第一节 青霉素钠的分析

　　青霉素族中的母核为6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)，游离羧基酸性，能与无机碱或某些有机碱成盐。青霉素母核无紫外吸收，而苄基取代基有紫外吸收。β-内酰胺环不稳定，遇酸、碱、青霉素酶及某些金属离子等作用，易发生水解和分子重排，导致β-内酰胺环的破坏而失去抗菌活性。

　　一、鉴别

　　1.抑菌实验 通过对金黄色葡萄球菌的抑制作用进行鉴别。加入青霉素酶培养后无抑菌作用，同法检查未经青霉素酶灭活的有抑菌作用。

　　2.沉淀反应 本品为钠盐，加稀盐酸使成酸性，生成分子型，难溶于水即白色沉淀。此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸(与酰胺基成盐)中溶解。

　　2.红外光谱法

　　4.钠盐焰色反应 火焰鲜黄色。

　　二、检查

　　1.吸收度 侧链苯环在264nm有最大吸收，而降解产物在280nm有最大吸收。规定二波长处吸收度值范围。

　　测定264nm吸收度为控制青霉素钠含量。规定280nm吸收度为控制杂质限量。

　　2.水分 本品遇水易水解，费休法测定水分不得超过0.5%。

　　2.细菌内毒素 细菌内毒素检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素发生凝集反应，来判断内毒素是否符合规定。

　　4.无菌 灭活后，无菌检查法检查。

　　三、含量测定：

　　汞量法。青霉素水解后，其碱性水解产物青霉噻唑酸及青霉胺都能与汞盐定量反应，根据消耗汞盐量可计算青霉素含量。

　　注意事项

　　1.滴定前加1mol/L氢氧化钠5ml，使药物水解为青霉噻唑酸并继续水解为青霉胺，才能与Hg2+反应。

　　2.水解后加等量硝酸中和，再加pH 4.6醋酸盐缓冲液，方能滴定。

　　2.采用电位滴定法。滴定曲线出现两个突跃，计算时以第二个突跃为准，此时反应摩尔比为1：1。

　　4.空白试验也要称取样品，但不经水解直接滴定，以消除样品中降解产物对测定影响。

　　5.青霉素百分含量为总青霉素百分含量与降解产物百分含量之差。

　　第二节 青霉素V钾及其片剂的分析

　　一、鉴别

　　1.水解反应 在青霉素酶作用下，β-内酰胺环水解开环，生成羧酸，使溶液转为酸性。本法专属性强。

　　2.紫外分光光度法 核对药物的λmax及两波长处吸收度比值

　　2...

　　最近三月半的老哥占据了各大新闻的头条，而对于我来说最吸引我的还是神秘的神经毒素VX。VX，全称 venomous agent X，这种毒剂不同于许多其他的气态神经毒素，它在室温下呈现为稳定的无气味琥珀色透明液体，略微有些粘稠。作为V系列毒剂的一员，它于二十世纪五十年代中期诞生于英国。和许多其他神经毒素一样，它会阻碍神经系统中的酶：乙酰胆碱酯酶 (AChE)。

　　简单来说，你们人类的神经系统是这样工作的：一个神经细胞从接收端收到信号，信号以电信号的形式传到发出端，发出端把这个电信号转换为化学信号，乙酰胆碱，下一个神经细胞接收到这个化学信号，然后把这个信号继续传递下去。那么当一个信号传递完毕之后，乙酰胆碱酯酶就要负责把上一个乙酰胆碱给清除掉，这样整个神经网络才能正常运作。可想而知，当乙酰胆碱在神经细胞之间持续堆积而无法被清除的时候，这个神经系统就被锁定在了持续发出这一种信号的状态。对于控制肌肉的神经，肌肉就会一直收到这个收缩的指令，而当这些肌肉恰好是控制你呼吸甚至是心脏跳动的肌肉时，你就嗝屁嘞。VX在室温下非常不易挥发，通常的使用方式是皮肤接触，因此并不适合用于大规模杀伤。但是VX的毒性非常强，它的致死剂量是十毫克。十毫克的概念就是，只要能用肉眼看见，那么就足以致死。这种特性使得它成为了一种理想的暗杀毒剂：使用者和非目标人员相对安全，轻微接触即可生效。尽管VX的毒性很强，但是如果在接触后立即以漂白剂清洗并且注射阿托品(清除过量乙酰胆碱)和解磷定(中和VX)，辅以镇定类/抗癫痫类药物的话受害者还是有相当可能存活，并且此类神经毒素并不会造成长期的身体损害。

神经毒素VX的相关新闻

　　美国国防部24日表示，据传朝鲜使用VX神经毒剂在马来西亚杀死了金正男，美国认为这是“严重威胁”。

　　据共同社2月24日报道，五角大楼发言人杰夫·戴维斯海军上校表示，这种神经毒剂可用于导弹弹头和其他武器上，使它们成为大规模杀伤性武器。他说：“我们意识到朝鲜有生产及维护化学武器的历史。我们认为这是严重的威胁，我们为对抗这种情况做好了准备。”

　　据韩联社2月25日报道，韩国外交部官员25日说，在马警方宣布金正男是死于VX神经毒剂后，韩国已经决定在国际会议上抗议朝鲜拥有生化武器。

　　一位外交部官员说：“韩国、美国和日本的高层核问题特使周一在华盛顿会晤时，以及在日内瓦或者其他地方举行的各种多边会谈上，政府将提出朝鲜的生化武器问题。”

　　官员们说，首尔还将在27日的韩美日代表会议上呼吁重新把朝鲜列入支持恐怖主义的国家名单。

　　另据美国《纽约时报》网站2月24日报道，多年来，朝鲜用核试验以及扬言对美国实施核屠杀令世界紧张不安。现在调查发现金正男是遭VX神经毒剂暗杀身亡，这是一个严酷的提醒：朝鲜拥有鲜为人知的大规模杀伤性武器：化学和生物武器库。

　　如果确如马来西亚官员所言，这起谋杀案的背后主谋是朝鲜人，那么朝鲜政府是在利用此次袭击向世界昭示它拥有这类令人恐惧的危险武器吗?

　　新加坡拉惹勒南国际研究院反恐问题专家古纳拉特纳说：“通过在亚洲心脏地区的国际机场使用VX毒剂，朝鲜发出了非常明确的信号，即它可以对世界任何地方的敌人发动...

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　　第十章 胺类药物的分析

　　掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因和对乙酰氨基酚的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　掌握肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　第一节 盐酸普鲁卡因的分析

　　有芳伯氨基特性，显重氮化-偶合反应。含酯键易水解，产物主要为对氨基苯甲酸(PABA)。脂烃胺侧链为叔胺氮原子，具有弱碱性。盐酸盐系白色结晶性粉末，具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。

　　一、鉴别

　　1.重氮化-偶合反应

　　分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

　　2.水解反应

　　取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10%氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀，加热变为油状物(普鲁卡因);继续加热，产生的蒸汽(二乙氨基乙醇)能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后(生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠)，放冷，加酸酸化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于过量的盐酸。

　　3.氯化物反应

　　沉淀反应 在硝酸酸性条件下与硝酸银生成白色沉淀，沉淀加氨试液即溶解。

　　氧化还原反应 加二氧化锰混匀，硫酸润湿，加热产生氯气，能使湿润淀粉碘化钾试纸显蓝色。

　　4.红外光谱法

　　二、特殊杂质检查

　　普鲁卡因分子结构中有酯键，易发生水解反应。其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间以及光线和金属离子等因素的影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和二乙氨基醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄，疗效下降，毒性增加。故中国药典90年版规定，本品注射液应检查水解产物对氨基苯甲酸，其限度不得超过1.2%。

　　检查方法 薄层色谱法。供试品溶液2.5mg/ml与对照品溶液30μg/ml分别点于硅胶H薄层板上，展开后用对二甲氨基苯甲醛溶液喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。

　　三、含量测定

　　分子结构中具有芳伯氨基，可用亚硝酸钠滴定法测定含量。

　　第二节 盐酸利多卡因和盐酸丁卡因的分析

　　一、鉴别

　　(一)盐酸利多卡因

　　1.制备衍生物测熔点 与三硝基苯酚反应，生成黄色沉淀。

　　2.与重金属离子反应 在碳酸钠试液中，与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，溶于氯仿则显黄色。

　　3.氯化物反应

　　4.红外光谱法

　　(二)盐酸丁卡因

　　1. 制备衍生物测熔点 溶于5%醋酸溶液，加2...

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　　第十三章 杂环类药物的分析

　　掌握异烟肼、尼可刹米的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 掌握盐酸氯丙嗪、奋乃静的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 掌握地西泮、氯氮卓及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　本章讨论化学合成的杂环类药物，选择应用比较广泛的三类杂环药物中的几个典型药物予以重点介绍：即吡啶类中的尼可刹米、异烟肼;吩噻嗪类中的氯丙嗪、奋乃静;苯骈二氮杂卓类中的地西泮和氯氮卓。

　　第一节　异烟肼的分析

　　一、结构与性质

　　本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发生缩合反应。

　　二、鉴别试验

　　1.制备衍生物测定熔点

　　酰肼基与芳醛缩合形成腙，析出结晶，可测定其熔点。最常用的芳醛为香草醛。

　　2.银镜反应 取异烟肼约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

　　3.红外光谱

　　三、异烟肼中游离肼的检查

　　异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中游离肼的检查均采用薄层色谱法。

　　检查方法　取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg(相当于游离肼50μg)的溶液，作为对照溶液。吸取供试液10μl 与对照溶液2μl，分别点于同一硅胶薄层板(用羧甲基纤维素钠溶液制备)上，以异丙醇-丙酮(3:2)为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。

　　异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21。游离肼斑点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。本法检出肼的灵敏度为0.1μg，检出限量约为0.02%。

　　四、含量测定：异烟肼具有还原性，可用氧化还原滴定法测定含量。中国药典采用溴酸钾法，用甲基橙指示剂指示终点;同时采用本法测定异烟肼片和注射剂的含量。

　　测定方法　取本品约0.2g，精密称定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀;精密量取25ml，加水50ml、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定(温度保持在18～25℃)至粉红色消失。

　　还可采用碘量法、溴量法、非水滴定法测定含量。

　　第二节 尼可刹米的分析

　　吡啶环上的氮原子具有碱性，吡啶环β位上被酰氨基取代，遇碱水...

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　　第十四章 生物碱类药物的分析

　　掌握盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、硫酸奎宁、盐酸吗啡和硝酸士的宁的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　第一节 盐酸麻黄碱的分析

　　一、鉴别

　　1.双缩脲反应 氨基醇特征反应

　　与硫酸铜和氢氧化钠试液反应生成紫色配位化合物，加入乙醚后醚层呈紫红色，水层呈蓝色。

　　2.红外光谱

　　3.Cl-反应

　　二、含量测定：非水滴定法。本品为盐酸盐，需预先加入醋酸汞。

　　第二节 硫酸阿托品的分析

　　一、鉴别

　　1.Vitali反应 托烷生物碱特征反应：与发烟硝酸共热，冷后加醇制氢氧化钾，显深紫色。

　　2.红外光谱

　　3.硫酸盐鉴别反应

　　(1)加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中不溶解

　　(2)加醋酸铅生成白色沉淀，沉淀在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解

　　(3)加盐酸不生成白色沉淀，与硫代硫酸盐区别

　　二、特殊杂质检查

　　1.莨菪碱检查：阿托品为外消旋体，消旋不完全时引入的莨菪碱具有旋光性。测定供试品溶液旋光度来控制莨菪碱限量。

　　2.其他生物碱检查：制备过程中引入的莨菪碱、颠茄碱等杂质碱性弱于阿托品。取供试品盐酸水溶液，加入氨试液，其他生物碱立即游离发生浑浊。规定加氨试液不得立即发生浑浊。

　　三、含量测定

　　1.原料药 非水滴定法

　　1mol硫酸阿托品消耗1mol的高氯酸

　　2.片剂、注射剂 酸性染料比色法

　　在一定pH值条件下，生物碱盐的阳离子和酸性染料的阴离子定量结合生成配位化合物，即离子对，此离子对易溶于有机溶剂，经有机溶剂(氯仿等)提取后，比色测定含量。

　　(BH+)W +(In-)W → (BH+?In-)W →(BH+?Iln-)O

　　对照品比较法测定含量。

　　第三节 硫酸奎宁的分析

　　一、鉴别

　　1.荧光反应 加水溶解后，加稀硫酸成酸性，显蓝色荧光

　　2.绿奎宁反应 含氧喹啉衍生物特征反应

　　在药物微酸性水溶液中滴加微过量溴水，再加入过量氨试液，显翠绿色。

　　3.硫酸盐鉴别

　　4.红外光谱

　　二、特殊杂质检查

　　1.氯仿-乙醇中不溶物检查

　　检查制备过程中引入的无机盐与其他生物碱。取供试品2g，不溶物滤过干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。

　　2.其他金鸡纳碱的检查：薄层色...

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　　第十八章 抗生素类药物

　　掌握青霉素钠、氨节西林和头孢羟氨苄的鉴别、杂质检查和含量测定方法;青霉素V钾及其片剂的鉴别、杂质检查和含量测定方法。

　　掌握硫酸链霉素、硫酸庆大霉素的鉴别、检查和含量测定方法。 熟悉罗红霉素的鉴别、检查和含量测定方法。 熟悉盐酸美他环素的鉴别、检查和含量测定方法。

　　第一节 青霉素钠的分析

　　青霉素族中的母核为6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)，游离羧基酸性，能与无机碱或某些有机碱成盐。青霉素母核无紫外吸收，而苄基取代基有紫外吸收。β-内酰胺环不稳定，遇酸、碱、青霉素酶及某些金属离子等作用，易发生水解和分子重排，导致β-内酰胺环的破坏而失去抗菌活性。

　　一、鉴别

　　1.抑菌实验 通过对金黄色葡萄球菌的抑制作用进行鉴别。加入青霉素酶培养后无抑菌作用，同法检查未经青霉素酶灭活的有抑菌作用。

　　2.沉淀反应 本品为钠盐，加稀盐酸使成酸性，生成分子型，难溶于水即白色沉淀。此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸(与酰胺基成盐)中溶解。

　　2.红外光谱法

　　4.钠盐焰色反应 火焰鲜黄色。

　　二、检查

　　1.吸收度 侧链苯环在264nm有最大吸收，而降解产物在280nm有最大吸收。规定二波长处吸收度值范围。

　　测定264nm吸收度为控制青霉素钠含量。规定280nm吸收度为控制杂质限量。

　　2.水分 本品遇水易水解，费休法测定水分不得超过0.5%。

　　2.细菌内毒素 细菌内毒素检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素发生凝集反应，来判断内毒素是否符合规定。

　　4.无菌 灭活后，无菌检查法检查。

　　三、含量测定：

　　汞量法。青霉素水解后，其碱性水解产物青霉噻唑酸及青霉胺都能与汞盐定量反应，根据消耗汞盐量可计算青霉素含量。

　　注意事项

　　1.滴定前加1mol/L氢氧化钠5ml，使药物水解为青霉噻唑酸并继续水解为青霉胺，才能与Hg2+反应。

　　2.水解后加等量硝酸中和，再加pH 4.6醋酸盐缓冲液，方能滴定。

　　2.采用电位滴定法。滴定曲线出现两个突跃，计算时以第二个突跃为准，此时反应摩尔比为1：1。

　　4.空白试验也要称取样品，但不经水解直接滴定，以消除样品中降解产物对测定影响。

　　5.青霉素百分含量为总青霉素百分含量与降解产物百分含量之差。

　　第二节 青霉素V钾及其片剂的分析

　　一、鉴别

　　1.水解反应 在青霉素酶作用下，β-内酰胺环水解开环，生成羧酸，使溶液转为酸性。本法专属性强。

　　2.紫外分光光度法 核对药物的λmax及两波长处吸...