药物代谢反应

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　　药物代谢酶的介绍

　　关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

　　细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%～2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80 余种，包括 β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现 为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的 50多处突变和 70 多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6 等位基因的频率存在着种族差异。例如，白种人PM发生率为 5%～10%，而中国人仅为 1%左右。相反，中国人却存在着约 36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，频率在中国人中间高达58%.卡维洛尔是临床常用的 α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为 119.2±26.9 L/hr.S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的 AUC 为104.04±19.95 ng.hr /mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4 ng.hr /mL.这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。CYP2C19 亦是多态性表达的 P450 酶，人群中常见的突变等位基因为 CYP2C19*2 与CYP2C19*3.CYP2C19*2 等位基因在亚裔人 (25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%，白种人小于1%.CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出

　　一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型，EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与 CYP2C19 的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

　　硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～I5倍的6-MP可成功治疗...

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　　药物的继发反应简介

　　是指药物治疗作用发挥后所引起的不良后果。如长期服用广谱抗生素后，肠内一些敏感的细菌被抑制或杀灭，使肠道菌群的共生平衡状态遭到破坏，而一些不敏感的细菌如耐药葡萄球菌、白色念珠菌等大量繁殖，导致葡萄球菌性肠炎或白色念珠菌病等。

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　　1.治疗作用：符合用药目的，达到防治效果的作用。

　　2.不良反应：不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的反应。

　　副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。

　　毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。

　　急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

　　慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

　　变态反应(过敏反应)：少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的免疫异常反应。与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关;与药理作用无关;不可预知。

　　2017年执业药师考试西药一考点辅导：药物作用的不良反应的延伸阅读——药物的结构与药物作用

　　一、药物理化性质与药物活性

　　(一)药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

　　药物的吸收、分布、排泄过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：

　　水溶解性——水溶性;渗透性——脂溶性;哪个因素低它就是限速的因素，体内吸收就取决于该因素。

　　(二)药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响

　　酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄

　　二、药物结构与药物活性

　　(一)药物结构与官能团

　　1、药物的主要结构骨架与药效团

　　药物=母核+药效团(一类药物母核可能不同，但是均含有相同的药效团或者在体内代谢后能生成药效团)例如他汀类药物。

　　2、药物的典型官能团对生物活性的影响

　　(二)药物化学结构与生物活性

　　1、药物化学结构对药物转运、转运体的影响

　　许多组织的生物膜存在特殊的转运蛋白，系统介导药物跨膜转运，称为转运体。许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂。可通过结构修饰增加转运体对药物的转运，从而增加药物的吸收。

　　例：阿昔洛韦+L-缬氨酸——伐昔洛韦(小肠上皮细胞转运体PEPT1底物)，增加其吸收——进入体内后水解为三磷酸阿昔洛韦发挥药效。

　　2、药物化学结构对药物不良反应的影响

　　(1)对细胞色素P450的作用

　　细胞色素P450是主要的药...

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　　水解反应可分为离子型水解和分子型水解两大类，离了型水解是强酸一弱碱型盐或强碱一弱酸盐等具有离子键的药物与水的瞬时反应速度一般比较缓慢，在H+或OH-催化下，反庆加速并趋于完全。分子型水引起分子结构的断裂，可使药物失效或减效。例如(用通式表示)

　　1、酯类药物的分解;

　　很多含有酯的药物，在溶液中容易被水解生成有机羧酸和醇的混俣物。这种水解主要是碳原子和氧原子之间即酰一氧键之间的共价键的。虽然个别酯类(主要是低分子量的伯醇酯类药物)在单纯的水中也能产生明显的水解，但大多数酯解酶)的催化下才能加速其反庆，使反太进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学方程式通式：

　　d【酯】/dt=-k【酯】【H+】

　　d【酯】/dt=-k【酯】O【H-】

　　故为二级反应。但如【H-】或【OH+】>>【酯】，或用缓冲盐保持【H-】或【OH+】于几乎不变，则：d【酯】/dt=-k【酯】【酯】故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应。琥珀酰氯化胆碱较氯化乙酰胆碱稳定，注射液(PH3-5)可以98-1000，30分钟灭菌粉剂安瓿为宜。医学教育网|搜集整理琥珀酰氯化胆碱溶液在PH3.7左右时最为稳定，在P0.9-8.5不解反应是一级反应，反应速度常数可用嗵式K=1.36×10“exp(-17230/RT)计算。本品水解酸一碱催化，例如醋酸盐缓冲液(600，离子强度=0.2，PH=4.69，3.98)分解为二级反应，反应速度数为5×10(升/克分子小时)。故该注射液不应含有缓冲剂;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度与R的结构关系很大，R基愈大或碳上的烷基或其他基团占据的间愈大，则阻碍H或OH对酯寒攻的作用愈大，故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本辛、普鲁本辛就比较稳定，但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的，制成片剂时水分也应注意，普鲁本辛片剂的水份如果超过3%，贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定(>2%)。

　　2、酰胺类药物的水解

　　本类药物比相应的酯类药物可稳定，例如盐普鲁卡因胺比盐酸普鲁卡因要稳定。但有些酰胺药物，由于结构上的特殊原因。也比较容易被水解。现举常见的几种药物为例子以说明：

　　①青霉素类药物：青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环，内部存在张力，在H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾，水溶液室温贮藏7天，效从下降80%左右，因此只能制成灭粉针安瓿。根据实验青霉素G钾在PH6.5时最稳定。用枸椽酸盐缓冲液(PH6.5)制成的溶液至多也只能用三天。PH2，24℃时的半衰期仅18.5分钟，故不可口服。

　　②巴比妥类钠：巴比妥类是六节不的酰胺类药物，不易水。在溶解度小，通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2作巴比妥类分子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱，故其钠墁溶液可空气中的CO2作用生成巴比肝的沉淀，故灭菌粉针宜用无CO2的注射用水溶解。钠盐水溶液(灌注于安瓿中，无CO2)在加温(灭菌时的湿度)或室温贮藏一个朋，约有22%分解。用60%的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定，至少可用一年。

　　③氯霉素：氯霉素的化学性质比较，干燥粉末闭密保存二年，其抗菌效力几乎不变。溶液(水中溶解度：1：400)煮沸五小时，效价几首无显著变化。在...

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　　如何预防药物不良反应：

　　药物是防治疾病的物质基础，合理地使用药物会迅速治愈疾病、减少痛苦。相反，不合理地使用药物，不但不能解除病人的痛苦，达不到治疗疾病的目的，反而使患者造成危害。因此，我们在使用药物时，一定要掌握药物的作用、用法及适应症。同时熟悉药物不良反应和禁忌症，这样就可以预防或减少药物不良反应的发生。预防方法：

　　(1)掌握药物的药理作用：严格选择适应证，做到对症下药，有的放矢。病情不需要或者可用可不用的药物，尽量不用;诊断不明者，尽量不用药或少用药。如抢救磷化锌(无机磷杀鼠药)中毒的病人，不可错用解磷定。对于药理作用不清楚者，禁忌使用。此外，许多药物的商品名很相似，要注意鉴别并详细阅读说明书，以免误用。如抢救心绞痛的病人，误将消炎痛看成消心痛应用，不仅会延误抢救，还可能给患者带来严重后果。

　　(2)掌握药物的剂量、剂型：药物不良反应与剂量有关，服药剂量越大，毒性作用越强。因此，须按医嘱服药，不可自行加量或减量。此外，要注意患者机体各脏器的功能情况，如肝、肾功能减退时，应使用对肝、肾功能无损害的药物，并减少用药剂量。老人和儿童对药物耐受性常低于青壮年，用药剂量要适当调整。同一药物的剂型不同，往往影响药物的吸收和血药浓度，即生物利用度不同，如不掌握，医学教育`网搜集整理也易引起不良反应。

　　(3)了解药物应用的注意事项和禁忌症：易引起变态反应的药物，使用前须做皮试，皮试阴型者方可使用。有配伍禁忌的药物，应禁止并用。尽量减少联合用药的品种。

　　(4)掌握正确的给药方法：给药途径的不同，对药物的吸收速度和分布各异，使药物发挥作用的快慢、强弱及持续时间都有区别。一般能口服获得疗效的就尽量口服给药，能局部用药者就不全身给药，这样也可以减轻或防止部分药物的不良反应。有些抗肿瘤药局部给药，能提高疗效，不良反应也少，相反，全身给药，疗效低，不良反应也多。

　　此外，为了减轻药物的不良反应，生产厂家应严把质量关，提高药物的纯度，减少杂质。同时还应注意包装、保管、运输、销售过程中的保护，尽量消除药物流通过程中的污染。

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　　种族因素包含遗传和环境两个方面。不同种族具有不同的遗传背景(如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率)，长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异。不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗。

　　药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA还在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专门用于黑人心力衰竭的BiDil.

　　与种族之间的药物代谢和反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要。

　　如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在自人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到10倍。

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