执业药师药物化学考点

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　　第四章　合成抗菌药

　　抑制或杀灭病源性微生物

　　喹诺酮类 、磺胺类

　　第一节　喹诺酮类抗菌药

　　一、结构分类及发展概况

　　一个通式，三个阶段，三种结构类型

　　1.萘啶羧酸类

　　B: 吡啶环

　　代表药：依诺沙星

　　考纲：结构特点与用途

　　2.吡啶并嘧啶羧酸类

　　B：嘧啶环

　　代表药：吡哌酸

　　3.喹啉羧酸类

　　B：苯环　第三阶段

　　二、喹诺酮药物的构效关系

　　(1)A环是必需的药效团

　　(2)B环可以是苯、吡啶、嘧啶

　　(3)1位的取代基是乙基或环丙基(后者活性强)

　　(4)3位羧基和4位酮基基本药效团

　　(5)5位 氨基可提高吸收能力或组织分布

　　(6)6位F取代,改善对细胞的通透性

　　(7)7位引入杂环,增强抗菌活性，哌嗪最好

　　(8)8位以氟、甲氧基 或与1位成环，增强活性

　　8位氟有光毒性(4毒性)

　　三、重点药物

　　1.诺氟沙星

　　理化性质和毒性：

　　喹诺酮药物共同性质

　　(1)3位羧基和4位酮基易和金属离子形成螯合物，降低活性，不易和富钙、铁的食物药品同服，妇女老人儿童

　　(2)室温相对稳定，光照3位脱羧，7位哌嗪分解

　　(3)酸碱两性 (羧基， 哌嗪)在酸碱中均溶解

　　2.盐酸环丙沙星

　　化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

　　其他同诺氟沙星

　　3.左氧氟沙星

　　特点：活性好、水溶性好、毒副作用最小

　　化学名：(S)-()9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并嗪-6-羧酸

　　3位手性碳

　　补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物

　　凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为

　　手性碳原子，具手性原子的称手性药物

　　当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体(R构型、S构型)

　　四个基本概念：

　　1.构型：R、S(氨基酸、糖等习惯用D、L);

　　Cl，S，F，O，N，C，H第一个原子相同时比第二个

　　2.旋光性:(+...

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　　第二节　大环内酯类抗生素

　　结构特征：

　　1、十四或十六元的大环内酯

　　2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷

　　包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

　　共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低

　　(一)红霉素

　　1、结构特点

　　红霉素A B C

　　14元红霉内酯环，环内无双键

　　偶数碳上6个甲基

　　9位羰基

　　5个羟基

　　3位红霉糖

　　5位脱去氧氨基糖

　　酸碱不稳定，内酯环水解，苷键水解降低活性

　　2、在酸不稳定，易被胃酸破坏

　　酸性条件下分子内脱水环合

　　破坏反应涉及：6-OH,9位羰基，所以进行修饰，得到半合成衍生物

　　(二)结构改造后耐胃酸的衍生物(共4个)

　　1、琥乙红霉素

　　2、克拉霉素

　　3、罗红霉素

　　4、阿奇霉素

　　特点：N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯

　　碱性增加，对革兰阴性杆菌活性强

　　乙酰螺旋霉素：

　　16元大环内酯

　　是螺旋霉素三种成分的乙酰化产物，对酸稳定

　　吸收后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用

　　麦迪霉素：

　　16元大环内酯

　　含A1、A2、A3、A4四种成分

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　　非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂

　　1.非磺酰脲类的作用特点

　　该类药物与磺酰脲类的作用机制有相同之处，均是通过与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进膜上ATP敏感性K+通道(K+-ATP)关闭，抑制β细胞K+外流，使β细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，通过胞吐作用向膜外释放胰岛素。但是非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+- ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式——餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻β细胞的负荷。此类药物因其对餐时、餐后血糖这种显著的控制作用，被称为“餐时血糖调节剂”。

　　2.非磺酰脲类代表药物

　　瑞格列奈(Repaglinide)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，S-(+)一异构体的活性是R-(-)-异构体的100倍，临床上使用其S-(+)-异构体。构象分析发现，瑞格列奈的优势构象与格列本脲及格列美脲一样，都呈u型，其中疏水性支链处于 u型的顶部，u型的底部是酰胺键，而无活性的类似物则呈现不同构象。该药无论空腹或进食时服药均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝内快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排泄。该药作为餐时血糖调节剂，在餐前l5min服用，经胃肠道迅速吸收，起效快，作用时间短。临床上主要用于2型糖尿病、老年糖尿病患者，并适用于糖尿病肾病者。本品与二甲双胍合用有协同降血糖作用。

　　那格列奈(Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是其前体D一苯丙氨酸的50倍。由于其基本结构为氨基酸，决定了该药的毒性很低，降糖作用良好。那格列奈为手性药物，其R-(-)一异构体活性高出S-(+)-异构体l00倍。那格列奈体内代谢至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，其中只有～种有微弱活性，其余均无活性。该药对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。其口服后20rain起效，生物利用度为73%，白蛋白的结合率为98%，消除半衰期为l.5h。

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　　磺酰脲类胰岛素分泌促进剂

　　1.磺酰脲类的结构与作用特点

　　磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环上及脲基末端带有不同的取代基。这些取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。本类药物不能用于1型糖尿病患者。

　　2.磺酰脲类代谢特点

　　磺酰脲类药物的代谢主要发生在肝脏，代谢产物大都经肾脏排泄。

　　第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位取代基的氧化。

　　大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化、羟基化而失活。其次，苯环上特定取代基还会发生特有的代谢反应。

　　3.磺酰脲类的理化性质

　　磺酰脲类具有弱酸性，其酸性来自与磺酰基相连的脲氮原子上氢质子的解离，pKa≈5。可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定。

　　磺酰脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。此性质可被用于此类药物的鉴定。

　　磺酰脲类易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，磺酰脲类蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。

　　4.磺酰脲拳代轰药物

　　格列本脲(Glibenclamide)为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。略溶于三氯甲烷，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，可持续作用16～24h，用于中、重度2型糖尿病患者。格列本脲的代谢以脲基上环己烷的氧化、羟基化为主，主要代谢产物是仍具有15%活性的反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。因易发低血糖，应从小剂量用起。

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　　胰岛素类代表药物

　　胰岛素是治疗糖尿病的有效药物。临床常用的胰岛素品种繁多，分类方法不一，可按来源、制备工艺、作用时间、制剂类型等分类。根据作用时间长短可将胰岛素分为：超短效胰岛素(门冬胰岛素、赖脯胰岛素)、短效胰岛素、中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素)、长效胰岛素(精蛋白锌胰岛素)、超长效胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素)和双时相胰岛素(预混胰岛素)等。

　　胰岛素的结构及性质

　　1.胰岛素的结构

　　胰岛素由A、B两个肽链组成，人胰岛素(Human Insulin)A链有ll种21个氨基酸，B链有l6种30个氨基酸，合计由l7种51个氨基酸组成。

　　2.胰岛素的稳定性

　　胰岛素有典型的蛋白质性质,两性，等电点在pH 5.35～5.45，易被强酸、强碱破坏，热不稳定。在微酸眭(pH 2.5～3.5)环境中稳定，注射用的是偏酸水溶液。注射液在室温下保存不易发生降解，但冷冻下会有一定程度的变性，故冷冻后的胰岛素注射液不可使用。未开瓶的胰岛素应在2～8℃条件下冷藏保存。

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